张艳丽 1 周缰鹏 1 郑淑琼 1 李玲洁 1 张继红 2(通讯作者) 

1.三峡大学健康医学院，湖北 宜昌 443000 

2.宜昌市中医医院&湖北省功能性消化系统疾病中医临床医学研究中心，湖北 宜昌 443000

摘要：结肠息肉在消化道疾病中的发病率越来越高，当然，这和内镜技术的快速发展密不可分，人们对结肠息肉的认 识越来越深刻。现代医学研究发现，息肉的发生与 Wnt/β-catenin 信号通路的活化紧密相关。中医药在结肠息肉的治 疗中具有独到优势，多种单味药如半枝莲、白花蛇舌草、姜黄素、毛兰素、雷公藤红素等，中药复方如半夏泻心汤、 黄芩汤、乌梅丸等都可以通过 Wnt/β-catenin 信号通路治疗结肠息肉及防止息肉的发生，其机制主要是通过抑制 β-catenin 蛋白在细胞核内的异常聚集，从而阻止 Wnt/β-catenin 信号通路的活化。 

关键词：Wnt/β-catenin 信号通路；结肠息肉；中药 

1 Wnt/β-catenin 信号通路与结肠息肉的关系

1.1 结肠息肉 

随着现代生活水平的提高，肠道息肉的发病率逐渐年 轻化、普遍化，且易复发、难预防。结肠息肉[1]是指发生 在结肠黏膜上皮的，突出至肠腔的息肉样赘生物，既可单 发，也可多发，早期病变多为良性，且无明显临床表现， 但是随着时间的延长，可能会发生癌变。根据息肉的不同 病理特征可将其分为肿瘤性病变（结肠腺瘤）与非肿瘤性 病变（错构瘤、炎性及增生性息肉），多数患者自身常常 并没有症状表现，通常是在体检或者结肠镜检查时才被发 现 [2]，部分患者表现可能会有便血、排便习惯改变、腹痛、 腹胀等临床表现，可根据息肉的大小、形态、数量以及是 否有消化道癌症的家族史等来判断息肉是否具有癌变风 险 [3]。结肠息肉的发病机制可能与以下多种因素存在关联， 包括幽门螺杆菌感染、慢性炎症、遗传、代谢综合征、便 秘、结肠黑变病等[4-6]。根据 2022 年我国最新的肠道息肉 统计数据显示，结肠镜检查中息肉的检出率约为 36.36%； 在具备结肠肿瘤家族遗传史、长期饮酒吸烟史、既往有肠 息肉病史、排便习惯改变及粪便性状改变、黏液血便、大 便隐血试验阳性等高危因素的人群中，息肉检出率显著增 高，可以达到 59.33%；值得注意的是，曾有肠道息肉病 史的患者，其罹患结直肠癌的风险是无肠道息肉患者的 5 倍 [7]。 

现代医学中结肠息肉的首要治疗方法为内镜下手术 治疗[8]，随着内镜技术的飞速进步，内镜下切除结肠息肉 的方法日益多样，从传统高频电切的应用到内镜下黏膜切 除术（Endoscopic mucosal resection，EMR）、内镜下黏膜 剥离术（Endoscopic submucosal dissection,，ESD）等的不 断成熟，可以为不同类型、不同分期的结肠息肉患者提供 多种手术方式，但是此类治疗方法容易出现手术后并发症， 如胀气、排便困难等，且无法避免结肠息肉的复发，有研 究称，息肉复发率高达 67.5%-70%[9]，严重影响患者日常 生活[10]。暂无明确药物可以治疗结肠息肉，有报道称持续 低剂量阿司匹林和塞来昔布[11]、康复新液灌肠[12]可能对息 肉复发有效，但是尚未得到指南的认证和临床认证，因此， 研究中药对结肠息肉的治疗作用，具有良好的临床意义。 

1.2 Wnt/β-catenin 信号通路 

通常，息肉被称为未明确病理性质的肿瘤[13]，结肠息 肉中的腺瘤性息肉被归类于消化道癌前病变，经典演变模 式为“腺瘤-癌”[14]，因此人们对于这一类疾病的重视程 度日益提高。近年来，在结肠息肉发病机制研究方面取得 许多进展，相关探索日益细化，与结肠息肉发生密切相关 的 信 号 通 路 逐 渐 被 科 研 人 员 发 现 和 认 知 ， 其 中 Wnt/β-catenin 信号通路与结肠息肉发生的相关性较高， 并被广泛研究。有研究表明，在息肉中β-连环蛋白的核 表达显著增加，而正常结肠黏膜的核β-连环蛋白染色很 少 [15]。在 Heyu Song 等的研究中发现，HNF1A A98V变异加 上一个 HFD 通过降低 Cdx2 的表达来激活β-连环蛋白， 从而促进结肠息肉的形成[16]。

Wnt 信号通路最早是在 20 世纪 80 年代的动物研究 中被发现的[17]，该通路的活化机制主要是依赖于 Wnt 配 体与卷曲蛋白（FZD）家族的细胞表面受体的相互作用。 除上述两种蛋白外，Wnt 信号通路还包括：β-catenin 蛋 白、结肠腺瘤性息肉病（APC）蛋白 、Axis 抑制蛋白、 低密度脂蛋白相关受体蛋白 5（LRP5）、LRP6、松散蛋 白（Dsh），糖原合成酶激酶 3（GSK-3）、酪蛋白激酶 1 （CK1）等。在这些蛋白中，β-catenin 蛋白是 Wnt 信号 通路的核心组成部分，它不仅在维持细胞间黏附以及临近 组织的形态结构方面发挥着举足轻重的作用，而且对细胞 正常生理功能及组织稳定状态的维持意义重大。 Wnt 信号通路主要划分为经典 Wnt 信号通路（Wnt/ β-catenin）和非经典 Wnt 信号通路。在生物体早期发育 阶段，Wnt/β-catenin 经典信号通路通常处于不活跃状态。 当此信号通路被激活，Wnt 配体相关蛋白与 LRP5/6 相结 合形成跨膜复合物，促使 Dsh 发生磷酸化，磷酸化后的 Dsh 与 Axin 结合，从而抑制 GSK-3 的激活，导致β -catenin 无法完成磷酸化，使与之相关复合物的降解过程 出现异常，随着细胞质中未被降解的游离 β-catenin 蛋白 含量逐渐增加，积累的 β-catenin 蛋白被 TCF-4 转录因子 携带进入细胞核内。在细胞核中，β-catenin 蛋白与转录 因子 TCF/LEF 相互作用，启动 Wnt 通路下游靶基因的转 录及相关蛋白的表达，这一连锁反应会引起细胞增殖失控、 细胞黏附力下降、血管新生加速，同时促进各类炎症介质 和纤维化因子的生成，对肠道形成慢性刺激，最终导致息 肉的产生。 

2 单味中药的作用机制

中药药理学迅速发展，中药单体有效成分的机制研究 更加细化，已有多项研究表明中药单体对肿瘤有显著抑制 作用。 

半枝莲，具有清热解毒，化瘀利尿的作用，是黄芩属 植物半枝莲的干枯全草，其味辛、苦，性寒。Wei 等 [18] 发现半枝莲乙醇提取物（EESB）在体外研究中能够通过 Wnt/β-catenin 信号通路抑制结直肠癌（CRC）异种移植 小鼠模型中肿瘤细胞的生长，其作用机制是阻止β-catenin 蛋白聚集，抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，阻滞细胞周期 和繁殖，达到治疗目的。此外，1997 年就有报道称端粒 酶与结直肠肿瘤息息相关[19]，过表达的端粒酶蛋白赋予肿 瘤细胞无限的繁殖能力，而在结直肠息肉及结肠炎症性疾 病中端粒相对较长，但是，当前对于半枝莲能够抑制端粒 酶活性仅存在于中药复方研究中[20]，或许，在未来，半枝 莲抑制外周血中端粒酶的活性能够成为结肠息肉研究中 的热点。

白花蛇舌草早已有抗肿瘤作用的相关报道，在成都中 医药大学史玉荣等[21]的研究中发现，终浓度为 125 μg /ml、 250 μg /ml和500 μg /ml的白花蛇舌草乙醇提取物和10 μM IWＲ-1-endo 可以显著抑制 β-catenin mRNA 表达，达到 抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，起到防止结肠息肉的目的。 

研究表明，姜黄素[22]可以通过降低促炎因子，抑制 Wnt/β-catenin 信号通路，减少β-catenin 在细胞核内的 异常聚集，以达到抑制上皮间质转化的进程，减缓疾病的 发展进程。以此为依据，认为在未来治疗息肉的过程中， 姜黄素具有良好的应用前景。 

石斛，素有“养阴圣品”的美名，其提取物毛兰素[23]， 具有显著的抗肿瘤活性，可以抑制细胞增殖、促进细胞凋 亡、有效防止肿瘤转移，在孙一涵开展的关于毛兰素对结 肠癌细胞干预机制的探究中发现，毛兰素可以抑制β -catenin 蛋白进入细胞核内，降低β-catenin/TCF 的转录 活性，同时增强β-catenin 蛋白的稳定性，降低下游靶基 因的激活。毛兰素具有靶向 Wnt/β-catenin 信号通路的潜 力，为结肠癌的治疗提供了新的研究方向

 雷公藤红素 [24]是植物雷公藤的三萜类化合物和环氧 二萜内酯类化合物，有研究机制表明，雷公藤红素通过增 强热激因子 1 的表达上调肝激酶 B1 的转录活性，肝激酶 B1 激活下游分子 AMP 活化蛋白激酶α，使 Yes 相关蛋白 发生磷酸化，磷酸化的 Yes 相关蛋白进一步促进泛素化- 蛋白酶体途径对 β-catenin 蛋白的降解，降低其在细胞核 内的浓度，从而抑制 Wnt/β-catenin 信号通路。

 除以上中药之外，其他中药单体，比如菝葜皂苷、白 藜芦醇、青蒿琥酯、大黄素和丹参酮ⅡA 也具有相似的作 用，都可以抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的活化，在此不 一一详细介绍。 

3 中药复方研究 

结肠息肉最早记载于《黄帝内经》中《灵枢·水胀》： “恶气乃起，息肉内生”。后世将其归属于“肠覃”“肠 澼”等范畴，” [25]。有医家认为湿热瘀阻是结肠息肉形成 的主要证候[9]。国医大师李佃贵教授指出浊毒内蕴在结肠 息肉形成中起着关键作用[26]。李老指出，由于生活水平的 提高，人们的饮食结构发生变化，更多食用高油、高盐、 高糖、高脂肪等食物，且不规律的饮食习惯会损伤脾胃的 消化吸收功能，脾胃运化无力，水湿在体内难以代谢，则 会停滞体内。随着时间的推移，最初的湿邪日久形成黏腻的浊邪，浊邪不断积累化为热邪，热势极盛则转为毒邪， 如此发展，终致浊毒蕴结人体；与此同时，现代生活节奏 飞快，人们普遍面临较高的精神压力，容易导致情志不畅。 而肝主疏泄，情志不畅就会影响肝的疏泄功能，导致气机 升降失常，气机逆乱则肝气容易横逆犯胃，肝胃不和，进 而导致水湿之邪停滞体内，无法消散，久而久之湿邪郁而 化热，热邪持续不解又顺势滋生浊邪，最终同样促成浊毒 在体内的蕴积。当浊毒博结于肠道，为结肠息肉的生成提 供了“土壤”。由此，李老认为化浊解毒为根本治疗大法， 同时兼有化瘀、清热、利湿等。李老在临床治疗息肉病人 时，多用黄连、黄芩等清热药，茯苓、白术等健脾化湿， 莪术、红藤、延胡索等活血化瘀，半夏、瓜蒌、胆南星等 健脾化痰。

 黄芩汤（黄芩、芍药、甘草、大枣）源自经典医籍《伤 寒论》，该方具有清热止痢，和中止痛的功效，在临床实 践中常用于治疗湿热下痢，凭借其显著疗效，被誉为“万 世治痢之祖方”。在马旭冉等[27]人的研究中发现，黄芩汤 具有双重调节作用，一方面可以通过稳定 β-catenin 蛋白 的突变来阻断泛素-蛋白体的异常降解过程，减少糖原合 成酶激酶 3β（GSK-3β）活性亚基的释放，从而抑制 β-catenin 蛋白在细胞核中的异常聚集及磷酸化过程，从 而阻碍下游相关靶基因的激活；另一方面黄芩汤还可以通 过抑制促炎因子 IL-1β 的表达来稳定上皮间质转化相关 因子 Snail，以此可以在病理状态下有效延缓上皮间质转 化进程。实验表明，黄芩汤具备多靶点干预 Wnt 途径及 其相关成分的能力，可对异常的上皮间质转化进程予以调 节，维持组织内环境稳态，从而达到减少息肉的发展。 

半夏泻心汤，出自张仲景《伤寒论》，药物组成为半 夏、黄芩、干姜、人参、黄连、甘草、大枣 7 味药，具有 寒热平调、消痞散结的功效，是辛开苦降治法的代表方， 临床上常用于胃肠道疾病，包括功能性消化不良[28]、慢性 胃炎[29]、溃疡性结肠炎[30]、结肠癌[31]等。在蒋一芳关于炎 症性肠病的研究中发现[32]，半夏泻心汤可以降低 β-catenin 的表达，同时增加 E-cadherin、GSK-3β 蛋白含量，减少 Wnt3a、β-catenin、annexin A1 和 cyclin D1 的蛋白含量， 从而抑制 Wnt/β-catenin 信号通路。在息肉的发展过程中， Wnt/β-catenin 信号通路至关重要，因此，半夏泻心汤同 样能够通过抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的活化从而起 到防治结肠息肉的作用。 

乌梅丸能清上热温下寒，能够温脏安蛔，主要用于治 疗蛔厥证，现代将其广泛运用于慢性萎缩性胃炎、溃疡性 结肠炎、肠易激综合征、胃食管反流病、肠息肉等疾病中 [33]。在张然等[34]的实验中发现，在乌梅丸基础上加入白芍、 黄芪、枳壳、木香健脾行气补虚等药物，在小鼠肠癌模型 实验中，上述药物展现出显著效果，不仅有效抑制肿瘤生 长，减小肿瘤体积，还能提高小鼠存活率。后期在对其进 行机制研究中发现，乌梅丸抑制小鼠肠癌细胞增殖的的机 制与降低 Wnt/β-catenin 信号通路中相关蛋白的表达水 平有关。腺瘤性息肉，被认为是癌前病变，其癌变风险较 高，根据中医治未病思想，乌梅丸可通过抑制 Wnt 信号 通路的活化达到抑制“息肉→癌”的转变，从而减少息肉 癌变风险。 

4 结论与展望 

近年来，中医药在治疗息肉方面展示的良好疗效，越 来越多的研究开始从微观及分子层面探讨其治疗息肉 的作用机制，其中，Wnt 信号通路与息肉的关联受到科 研人员的广泛关注。本文系统总结了多个单体中药及中药 复方制剂对 Wnt/β-catenin 信号通路的靶向干预机制，有 助于明确息肉的发生与 Wnt/β-catenin 信号通路的潜在 关系。中药在临床中取得良好疗效的同时，对于 Wnt/β -catenin 信号通路相关蛋白也有调节作用，对于临床指导 用药也提供了相关参考和更多思考，说明祖国传统医学对 于息肉的治疗方面具有巨大优势。 

尽管 Wnt 信号通路与息肉的研究越来越广泛，但仍 存在以下问题：1.中医中许多单味中药及复方对息肉均有 治疗作用，远远不止文中论述提及的，因此在以后的研究 中，应该将研究方向聚焦于类似药物，阐述清楚两者的关 系；2.研究深度和宽度不够，主要集中于 Wnt/β-catenin 信号通路的研究，而忽略了其他信号靶点的研究；3.在当 前的研究领域，以中药为依托的探索已逐步开展。但不可 忽视的是，研究视角过度偏向现代医学，致使现代医学与 中医的深度融合研究迟迟未能有效推进；4.已有的研究多 是动物实验，缺少临床观察、临床转化。 

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作者简介：张艳丽（1997-），女，土家族，湖北宜昌， 硕士研究生，三峡大学健康医学院，研究方向：脾胃病科 方向。

通讯作者：张继红（1967-），女，汉族，湖北宜 昌，硕士研究生学历，宜昌市中医医院，研究方向：消化 系统基础与临床研究 基金项目：宜昌市中医医院湖北省功能性消化系统疾病中 医临床医学研究中心。

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