韩 宇 周 虎 (通讯作者) 

郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院），河南 郑州 450008 

摘要：Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类模式识别受体，多表达于抗原提呈细胞，在固有免疫和获得性 免疫中发挥重要的作用。TLR 与配体结合后，TIR 结构域就会募集下游信号分子启动下游免疫反应。目前 TLR7 信号 通路传导及其在抗病毒、抗肿瘤及自身免疫性疾病的研究非常广泛，本文对 TLR7 信号传导通路及其作用进行总结。

关键词：TLR7；信号通路；血小板减少 

Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一类模式 识别受体，多表达于抗原提呈细胞，在固有免疫和获得性 免疫中发挥重要的作用。[1]研究发现，TLR 是一类广泛存 在于免疫细胞表面的Ⅰ型跨膜糖蛋白，胞外区富含亮氨酸 重复序列（LRR），是识别和结合配体的区域；胞内区称 为 Toll/白细胞介素 1 受体结构域（TIR）。TLR 与配体结 合后，TIR 结构域就会募集下游信号分子启动下游免疫反 应。在人类细胞中，可检测到 11 个 TLRs 家族成员。[2]TLR7 存在于 X 染色体上，定位于巨噬细胞、B 淋巴细胞、浆细 胞样树突状细胞、呼吸道神经细胞的内体表面，在大脑、 脾、肺等组织中广泛表达。TLR7 位于内质网膜内，并能 识别内体中富含胍/尿苷的单链 RNA（ssRNA），触发下 游信号通路。[3]目前 TLR7 信号通路传导及其在抗病毒、 抗肿瘤及自身免疫性疾病的研究非常广泛，本文对 TLR7 信号传导通路及其作用进行总结。 

1 MyD88 依赖途径

MyD88 是含有 296 个氨基酸的蛋白质，含有 3 个结构 域。C 端的 TIR 结构域能够和其他含 TIR 结构域的蛋白质 相互作用；N 端的死亡结构域（DD）识别结合白介素-1 受体（IL-1R）相关激酶（IRAK）成员的 DD 结构域。而 IL-1R 的区域结构和 TLR7 的 TIR 区域家族高度同源。细 胞在静息状态下，TLR7 位于内质网膜内，当“外来物”入 侵细胞时，TLR7 的 LRR 区域识别配体，结合配体后，TIR 结构域发生改变。通过其 TIR 结构域招募MyD88，MyD88 进一步激活IRAK，随后激活TNF受体相关因子（6 TRAF6）， 最终导致 NF-κB 和 MAPK（如 JNK 和 p38）的激活，从 而诱导炎症因子和 I 型干扰素的产生。 [4]

MyD88 是 TLR7 信号传导的关键适配蛋白，通过其 TIR 结构域与 TLR7 结合，启动下游信号传导。N4BP1 是 一种泛素结合核糖核酸内切酶，可以调节通过 MyD88 依 赖途径信号传导的 TLR 受体如 TLR7 信号通路，抑制炎症 因子的产生，限制 TLR7 激活后 NF-κB 信号通路的过度 激活。 [5] 

在浆细胞样树突状细胞（pDC）内除了存在上述信号 通路外，还存在一条稳定诱导产生Ⅰ型干扰素 α（IFN-α） 的信号通路，该信号通路依赖 TLR7 激活后产生的 MyD88 和 IRF7 分子的调控。在肠道微生物调节免疫细胞和信号 通路研究中，发现 TLR7 激活后 pDC 分泌的 IL-12 能够驱 动 1 型辅助 T（Th1）细胞免疫反应，分泌大量 IFN-γ， 激活吞噬细胞、抗原特异性细胞毒性 T 细胞等释放多种细 胞因子,启动抗病毒反应。 [6]因此，TLR7 在机体免疫反应、 抗病毒、细胞信号调节的过程中也发挥着重要作用。 

系统性红斑狼疮（SLE）一种好发于年轻女性，以免 疫耐受性下降、过度炎症反应和组织损伤为特征的自身免 疫病。有研究发现，TLR7 的过度激活与 SLE 的发病密切 相关。研究表明，TLR7 的功能获得性突变（如 Y264H） 可增强其信号传导，导致自身免疫反应的加剧。此外， MyD88 的缺失可以挽救 TLR7 介导的自身免疫表型。 [7] Ⅰ 型干扰素（IFNs）是高效的细胞因子，是机体自我保护免 受肿瘤和感染的重要因素。研究发现一种小分子物质 IT1t，CXCR4 配体，是 TLR7 介导的炎症的高效抑制剂。 在 TLR7 依赖性狼疮样模型中，用 IT1t 对小鼠进行体内 治疗可显着减少全身炎症和抗双链 DNA 自身抗体，并预 防肾小球肾炎。[8]

血细胞减少常见原因为免疫性疾病、血液系统肿瘤或 者炎症性疾病等等。研究发现，慢性 TLR7 和 TLR9 信号 激活可促使单核细胞分化为一种特殊的炎症性吞噬细胞 （iHPCs，inflammatory hematophagocytes）。这些细胞与脾 红髓巨噬细胞相似，但是却能够特异性地吞噬红细胞，导 致贫血的发生。此外，这些细胞还参与血小板的吞噬，从 而引发血小板减少症。该研究揭示了 TLR7 和 TLR9 信号 通路在炎症诱导的贫血中的关键作用，如自身免疫性溶血 性贫血等等。[9] 

Notch 信号通路在调控细胞进程、调节细胞命运方面 起至关重要的作用，该通路高度依赖于上下游分子的调控， 在不同的细胞环境中功能大相径庭。Notch 信号是造血、 免疫细胞分化的关键调节因子之一，与多种自身免疫性疾 病、肿瘤的发生和肿瘤诱导的免疫抑制有关。[10]在骨髓细 胞中，NOTCH 信号传导在巨噬细胞、树突细胞及粒细胞 的发育中具有重要意义。[11] 单核细胞是免疫系统的重要 组成部分，由单核细胞和巨噬细胞谱系以及相关的组织细 胞组成。该系统的一个关键成分是经典单核细胞亚型的单 核细胞，在小鼠中称为 Ly6Chi 单核细胞。研究发现， Notch2和TLR7-MyD88信号通路独立且协同地促进Ly6Chi 单核细胞向 Ly6Clo单核细胞的分化，TLR 信号激活导致全 身促炎变化和血管炎症。[12] 

2 BCR 途径

TLR 信号促进了 B 细胞介导自身免疫性疾病的三个 关键机制：抗体的产生、向 T 细胞递呈抗原、及细胞因子 的产生。自身抗原通过中性粒细胞细胞内质网、坏死细胞 和凋亡细胞释放出来。[13]这些自身抗原可以在 B 细胞表面 被 B 细胞受体（BCR）识别，从而启动它们的细胞内化。 一旦进入内皮体，自身抗原就可以在 B 细胞中触发 TLR7。 [14]与 BCR 和 TLR7 结合的抗原可以诱导抗原特异性 B 细 胞分化为 CD138hi 抗体分泌细胞。[13] 

生发中心通路产生双阴性 B 细胞 DN1 亚群(DN1B 细 胞；即 IgD− CD27− CXCR5+ )，生发中心产生的记忆 B 细胞 可以重新进入生发中心分化为分泌抗体细胞，产生同型转 换 anti-Smith 和 anti-RNP，生发中心的自发产生取决于 TLR7。 [14]TLR7 还驱动滤泡外途径，其中静息初始 B 细胞 成为激活初始 B细胞(CD11c+ IgD+ CD27− CD21−MTG+ CD23−）， 随 后 产 生 IgDCD27− 双 阴 性 B 细 胞 亚 群 DN2B （ IgD− CD27− CD11c+ Tbet+ CD69+ CD21− CD24− CD38− CXCR5− FCRL4− FCRL5+)。 [15] 糖皮质激素目前仍然是使用最广泛的免疫抑制和抗 炎药物，但是对糖皮质激素介导的免疫调节理解不甚相同。 研究者发起了糖皮质激素对 B 细胞功能的研究，研究结 果发现糖皮质激素选择性损害上游 B细胞受体和 TLR7信 号传导，降低三个免疫球蛋白位点的转录输出，并促进编 码免疫调节细胞因子 IL-10 和末端分化因子 BLIMP-1 的 基因显着上调，表明糖皮质激素将导致 TLR7 信号传导功 能的缺陷。[16] 

3 肿瘤免疫治疗中的应用 

癌症的生长和转移依赖于复杂的肿瘤微环境，其中神 经系统与肿瘤细胞的相互作用被认为是一个关键因素，然 而，感觉神经如何影响乳腺癌的转移一直未被充分研究。 研究发现，乳腺癌细胞能够激活感觉神经元，使其分泌神 经肽 P 物质（Substance P，SP）。SP 通过与肿瘤细胞表 面的 TACR1 受体结合，诱导肿瘤细胞凋亡。当肿瘤细胞 凋亡时，它们会释放单链 RNA。这些 ssRNA 激活肿瘤细 胞上的 TLR7，触发非典型信号通路，促进肿瘤细胞的增 殖和转移。[17]这项研究发现感觉神经通过分泌 SP 物质激 活 TLR7 信号通路，促进乳腺癌的转移。

 免疫检查点阻断（ICB）疗法已成为多种癌症的一线 治疗手段，但是，仅部分患者对治疗有应答，部分应答时 间不理想，部分因免疫相关不良反应中断治疗等。[18]研究 发现，肿瘤中组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDM5A）的高 表达显著改善了小鼠癌症模型中对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）抗体治疗的疗效。KDM5A 通过抑制 PTEN 基 因的表达，激活 PI3K-AKT-S6K1 信号通路，从而增加程 序性细胞死亡配体 1（PD-L1）的表达。除了 KDM5A 的 作用，该研究还发现激活 Toll 样受体 7 和 8（TLR7/8）信 号通路也能增强 ICB 的疗效。激活 TLR7/8 信号通路，增 强 T 细胞的激活和扩增；通过联合使用一种能够增加 KDM5A 表达并激活 TLR7/8 的小分子化合物 D18，研究者 在三种小鼠癌症模型中观察到 ICB 治疗效果的显著提升。 [19] 

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）在肿瘤微环境中发挥重要作用，它们可以分为抗 肿瘤的 M1 型和促肿瘤的 M2 型。[20]M2 型 TAMs 通常与肿 瘤进展和免疫抑制相关，因此，将 M2 型 TAMs 重编程为 M1 型是癌症免疫治疗的一个重要策略。[21]有研究开发了 一种基于葡聚糖的 TAM 靶向激活偶联物（D-TAC）技术。 研究通过低分子量葡聚糖靶向高表达CD206的M2型巨噬 细胞，通过递送 TLR7 激动剂 DSP-0509，激活这些巨噬细胞并诱导其表型转变为抗肿瘤的M1型。实验结果显示， 最佳候选药物 5DEX-0509R 的抗肿瘤效果依赖于 TAM 的 丰度，且该药物能够快速从体内清除，产生显著的抗肿瘤 活性。该研究为靶向 TLR 信号通路的临床适用型免疫疗 法提供了新的可能性。[22]

4 TLR-7 在脓毒血症期间介导血小板活化和血小板白细 胞聚集物（PLA）形成 

血小板减少症是败血症的常见并发症，与较高的死亡 率有关。众所周知，血小板是凝血功能的多功能效应物， 可定位和放大血管损伤部位的凝血反应。然而，越来越清 楚的是，血小板也是炎症的关键介质，并表达先天免疫模 式识别 Toll 样受体（TLR），在败血症期间炎症介导的凝 血病中发挥关键作用。活化的血小板表达 CD62P，促进 血小板白细胞聚集物（PLA）的形成，并导致败血症中的 血小板减少症。文献报道，小鼠败血症模型中的血小板减 少症部分归因于 TLR7 信号传导。[23]

小鼠循环血小板表达功能性 TLR7，影响败血症中血 小板的活化。数据进一步证明了 TLR7 在细菌败血症期间 通过介导血小板 CD62P 表达和 PLA 形成在血小板活化中 的重要作用。用 TLR7 激动剂治疗以 TLR7 依赖性方式诱 导 PLA 形成。此外，还进一步证明了 TLR-7 信号传导对 激动治疗后血小板和 PLA 内 CD62P 表达的影响。CD41 或糖蛋白（GP）IIb 在血小板表面组成性表达，而 CD62P 是一种储存在血小板 α 颗粒内的糖蛋白，只有在血小板活 化时才转移到表面。然后，血小板 CD62P 通过 P-选择素 糖蛋白配体-1（PSGL-1）促进血小板-白细胞的相互作用。 它在用 TLR7 激动剂刺激后从 α 颗粒中释放，并进一步证 明了它的功能。 

越来越多的研究表明，TLR7 是具有强烈临床意义的 标志物，可以预测患者的临床特征、预后、免疫治疗反应， 不仅在自身免疫相关性疾病、抗病毒，而且在抗肿瘤领域 有显著的作用。而关于 TLR7 的激动剂/抑制剂被用于研究 治疗病毒感染、肿瘤相关模型，是重要的治疗靶点，其进 展值得继续关注和期待。

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作者简介：韩宇（1989-），女，汉族，河南省开封市， 硕士，郑州大学附属肿瘤医院（河南省肿瘤医院），主治 医师，血液系统疾病。

基金项目：国家自然科学基金，项目编号：（82070120, 81370615,81600097）。

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